Super Bacterias: lo que no mata hace más fuerte

Para la mayoría la palabra antibiótico es bastante conocida. Más de alguna vez nos han recetado dicho medicamento, ya sea para tratar un tipo de infección bacterial o bien como prevención al ser sometidos a alguna operación. Los doctores, al recetarlo, suelen dar una serie de indicaciones: no mezclarlo con ciertas sustancias, no tomarlo con el estómago vacío, NO finalizar el tratamiento anticipadamente, etc.

Hoy en día, enfermedades como sinusitis, infecciones respiratorias, de garganta y/o urinarias son fácilmente tratables a través del uso de estos medicamentos. Unos pocos días de tratamiento son suficiente para que éstas desaparezcan. Hace 80 años una simple operación, una extracción dental, o un pequeño corte podrían habernos llevado fácilmente a la muerte, para qué hablar de neumonía o tuberculosis!. Hoy, sin embargo, contamos con antibióticos! El problema es que estas drogas, que parecieron en un comienzo ser milagrosas, no duran para siempre.

El comienzo: En la búsqueda de la droga milagrosa.

Un antibiótico es una sustancia que mata microorganismos. Hay muchas sustancias que pueden matar microorganismo: ácidos fuertes, agua oxigenada, etc., sin embargo, el termino antibiótico fue originalmente acuñado para referirse a sustancias producidas por un microorganismo para matar o inhibir el crecimiento de otro microorganismo [1].

Si bien el uso de antibióticos puede trazarse a culturas milenarias, las cuales utilizaban plantas (que contenían antibióticos) en el tratamiento de varios males, el conocimiento de éstos y su mecanismo de acción sólo comenzó a conocerse el siglo pasado, con los trabajos de Pasteaur, Koch y Fleming. El trabajo de estas personas es un ejemplo maravilloso de lo que es un descubrimiento científico: una mezcla de trabajo constante, observaciones cuidadosas, entusiasmo y por supuesto un poco de suerte. Ellos vieron algo inusual y se interesaron por entenderlo y el resultado de ello fue extraordinario.

En Septiembre de1928 Alexander Fleming, mientras ordenaba su siempre caótico laboratorio, encontró algo particular en una de sus placas de cultivo. Una de ellas (que contenía la bacteria Staphylococcus aureus) estaba contaminada con moho(Figura 1), la zona alrededor de dicho hongo (luego identificado como Penicillium notatum) era limpia y transparente, parecía ser que dicho hongo había liberado una sustancia que bloqueaba el crecimiento de las bacterias originalmente puestas allí. Fleming logró identificar la sustancia producida por dicho moho, la cual denominó penicilina, sin embargo sus esfuerzos resultaron infructuosos al tratar de aislar y purificar dicha sustancia.

Figura 1: (A) Esta imagen es una demostración de lo que Fleming probablemente vio en su descubrimiento. Al centro, una colonia del hongo Penicillium notatum, la cual está rodeada por una zona transparente (zona de inhibición) originada por la muerte de las bacterias antagonista al contacto con penicilina, en amarillo se muestra la colonia de bacterias antagonista. (B) Estructura molecular del núcleo de las penicilinas. El anillo β-lactámico (en rojo) y otro tiazolidínico (a la derecha, con un S) son el esqueleto de esta serie de compuestos, cuya variación se presenta en el grupo "R".

Dicho paso requirió el trabajo de otros dos científicos, Howard Florey (director de la escuela de patología en la Universidad de Oxford) y el bioquímico Ernst Chain, quien trabajaba en su laboratorio. Si bien fue el entusiasmo inicial de Florey por el trabajo de Fleming el que dio inicio a este desafío, fue finalmente el trabajo de Ernst Chain el que permitió la purificación del antibiótico y con ello los primeros ensayos clínicos de la nueva droga. Al menos en este caso la ciencia fue justa con Chain y éste junto con Fleming y Florey obtuvieron el Nobel de medicina en 1945.

En 1940, 12 años después del descubrimiento de Fleming, la primera persona fue tratado con este compuesto, los resultados fueron nuevamente positivos, sin embargo los científicos no lograron aislar una cantidad suficiente de penicilina a tiempo y el paciente finalmente murió. Era claro que un mecanismo de extracción más eficiente era necesario si se quería usar dicha sustancia con fines clínicos. Finalmente, fue el viaje de Florey y Heatly, otro bioquímico que trabajaba en el laboratorio de Florey, a Estados Unidos el que permitió la producción masiva de penicilina. Harley, junto a otros estadounidenses fueron los que lograron la producción a escala de penicilina. Pero como siempre, no todo es ciencia, algo de política y negocios fue requerido, ese fue el trabajo del jefe, Dr. Florey, quien logró persuadir e involucrar a empresas farmacéuticas en la producción de penicilina. Este trabajo conjunto, finalmente permitió producir la "droga milagrosa" en cantidades adecuadas por la su uso militar (durante la segunda guerra) y posteriormente civil.

Generalmente consideramos la penicilina como el logro de Alexander Fleming, sin embargo vemos que su contribución, si bien esencial,  fue sólo una parte inicial de un largo camino hacia la utilización de esta droga y hacia el desarrollo de lo que hoy conocemos como antibióticos.

El presente: Hombres ignorantes vs Bacterias resistentes.

“existe el peligro de que el hombre ignorante puede fácilmente utilizas dosis más bajas (de esta droga) en si mismo y mediante la exposición de los microbios a cantidades no letales de la droga hacerlos resistentes a la misma[2].

La Aparición de los antibióticos marcó un antes y un después en la historia de la medicina. Enfermedades anteriormente consideradas incurables eran ahora fácilmente tratables. Esto también marcó un hito en la industria farmacéutica, la cual comenzó la carrera por la obtención de nuevos antibióticos. Parecía ser que la lucha contra estas enfermedades había sido ganada, sólo bastaba encontrar el antibiótico adecuada para cada enfermedad. Sin embargo, como Fleming ya lo había predicho en su discurso del Nobel en 1945, dicho éxito era inestable. Fleming estaba en lo cierto, la resistencia de las bacterias frente a las nuevas drogas apareció rápidamente y la "época de oro de los antibióticos" comenzó a tener sus días contados.

En las ultimas décadas se ha demostrado que varios antibióticos que en algún momentos fueron efectivos para el tratamiento de cierta infección, ahora ya no lo son [3]. Ello no es sorprendente, las bacterias, así como todo ser vivo, son el resultado de un proceso evolutivo en el cual la adaptación frente a condiciones adversas han permitido su sobrevivencia. Lo sorprendente ha sido la velocidad con la que la resistencia ha aparecido, debido en gran parte al uso indiscriminado de estos medicamentos por parte de doctores, pacientes y por cierto también la agro industria. Como es que dicha resistencia se ha diseminado tan rápidamente?

Bueno, existen múltiples mecanismos a través de los cuales una bacteria puede mostrar resistencia frente a antibióticos. Estos puede involucrar la degradación del antibiótico por enzimas especializadas o bien la modificación del sitio donde el antibiótico es reconocido. Dicho cambio puede ocurrir a través de mutaciones espontáneas (lo que conocemos como selección natural),  las cuales son transferidas durante la replicación de ADN. En este caso, la presión selectiva hará que las bacteria sin la mutación mueran, dejando vivas aquellas que tienen la mutación que les confiere resistencia (si bien mutaciones espontáneas son raras ,el crecimiento bacteriano exponencial puede conducir a que en cierto tiempo una población desarrolle la resistencia). Otro mecanismo, considerado el más peligroso en la generación de resistencia a antibióticos es el denominado transferencia genética horizontal, donde pequeños segmentos de ADN son transferido entre bacterias, incluso siendo estas de distintas especies, ello puede a ocurrir a través la introducción y expresión del material genético del exterior (transformación), a través de un virus (transducción), o por contacto de 2 células vivas que intercambian piezas de ADN circular, denominado plásmido (conjugación), ver Figura 2.

Figura 2: Mecanismo de transferencia genética horizontal. Esta imagen fue originalmente presentada en ingles en Ref. [4].

Los costos humanos y económicos asociados a este problema son enormes. En Estados Unidos hoy en día una sola variante de la bacteria Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) produce al año más muertes (aprox. 19.000) que la producida en suma por enfisemas, SIDA, Parkinson y homicidios [5]. Otro nuevo foco de peligro son las infecciones hospitalarias, sólo en Estados Unidos se estima que anualmente 2 millones de personas adquieren algún tipo de infección hospitalaria, debidas en su mayoría a la aparición de bacterias resistentes, cuyos costos económicos totales supera los 21 mil millones de dolares! (más de 12 billones de pesos chilenos, $12.000.000.000.000 ). Las estadísticas no mejoran si consideramos países en vías de desarrollo, donde la prevalencia de enfermedades bacteriales es aún mayor.

El escenario actual hace evidente la necesidad de generar nuevos antibióticos. Paradójicamente, ello no parece ser la opinión de las empresas farmacéuticas. La carrera que estas empresas iniciaron en los años 40' se ha visito fuertemente desacelerada en los últimos 20 años (Figura 3). Muchas de las grandes compañías han incluso cerrado su área de investigación relacionadas a estas enfermedades [6,7]. Es que encontrar nuevas drogas no es fácil, tampoco rentable.

Al comienzo hubo en importante factor que ayudo al rápido desarrollo de estas drogas: suerte. Una vez definido el protocolo de extracción y purificación de penicilina, fue relativamente fácil para las empresas farmacéuticas obtener otros antibióticos naturales similares a penicilina. Luego, encontrar nuevas drogas se hizo cada vez más difícil, casi imposible y finalmente el factor dinero se hizo presente. La investigación en nuevos antibióticos requiere una alta inversión y produce un bajo retorno. Esto ha hecho que la gran mayoría de las empresas se enfoque en otro tipo de drogas más rentables, por ejemplo aquellas asociadas a enfermedades crónicas, donde la aparición de resistencia no es un problema y donde el paciente seguramente consumirá las drogas de por vida.

 Figura 3: Antibióticos aprobados en Estados Unidos por la FDA (Food and Drug Administration) en los últimos 30 años. Figura adaptada de Ref. [6]

El futuro: Si no actuamos hoy, no habrá cura para mañana.

La organización mundial de la salud ha declarado la resistencia a antibióticos como un problema de alta prioridad y ha llamado a organismos públicos y privados a hacerse parte para atacarlo. La tarea no es fácil, pero ya varias iniciativas para fomentar la investigación en esta área han comenzado a ser tramitadas en diversos países, así como también diversas campañas para el uso adecuado de estos medicamentos (Figura 4). La tarea no es sólo de los científicos y de las empresas farmacéuticas, a quienes se les exige desarrollar nuevos antibióticos. Nosotros, como consumidores, y los médicos, como responsables de la prescripción de estas drogas, jugamos un rol central. La obtención de nuevas drogas y la investigación científica en este campo no ayudará en nada si nosotros hacemos mal uso de ellas, si los agricultores e industrias alimenticias los utilizan en forma preventiva y/o desproporcionada (ellos son los mayores consumidores en la actualidad) o bien si los médicos las recetan cuando no es debido. Todas esas prácticas, a veces llevadas a cabo de forma inconsciente, contribuyen a que en un futuro no tengamos más opciones de tratamiento. Para cerrar esta columna los dejo con algunas prácticas que pueden ayudar a retrasar el problema de resistencia en los antibióticos actuales:

·       No utilizar antibióticos para tratar enfermedades virales: Antibióticos matan bacterias, no virus!. Si sufrimos una infección viral y tomamos antibióticos lo que haremos es introducir presión en las bacterias de nuestro cuerpo para generar resistencia frente a esos medicamentos, y por lo tanto cuando finalmente lleguemos a necesitarlos ellos no funcionaran.

·       Evitar utilizar antibióticos por más tiempo de lo indicado. Generalmente los antibióticos son prescritos en dosis especificas y por un tiempo muy corto. Esto tiene una razón, uno quiere matar de forma total las bacterias causantes de la enfermedad. Reducir las dosis, consumirlos por tiempos más prolongado, y/o la finalizar de forma repentina el tratamiento hará más probable la sobrevivencia de las bacterias. 

·        Reducir o eliminar el uso preventivo de antibióticos en plantaciones y animales. Ello sólo aumenta las chances de generar variantes más resistentes a dichos antibióticos.

Figura 4: Campañas de educación para el uso responsable de antibióticos en diversos países.

Referencias

[1] Waksman S.A. "What Is an Antibiotic or an Antibiotic Substance?". Mycologia 1947, 39: 565–569

[2] Alexander Fleming (1945) Nobel Lecture.

[3] Polasky S, et al. Environment. Looming global-scale failures and missing institutions. Science 2009; 325:1345-6.

[4] E.Y. Furuya, F.D. Lowy. Antimicrobial-resistant bacteria in the community settin .Nat. Rev. Microbiol. 2006, 4, 36.
[5] Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA 2007; 298: 1763-71.

[6] Edwards Jr. J.E et al. Trends in antimicrobial drug development: implications for the future. Clin. Infect. Dis. 2004; 38: 1279-86.

[7]Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011; 52:S397-S428